– Avis basé sur l’étude de phase 3 ECHELON-2 qui a démontré que l’utilisation d’ADCETRIS associée à une chimiothérapie avait entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression par rapport à un traitement standard –
CAMBRIDGE, Massachusetts & OSAKA, Japon–(BUSINESS WIRE)–
Takeda reçoit un avis favorable du CHMP pour l’ADCETRIS® (brentuximab vedotin) en association avec une CHP (cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone) pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome anaplasique systémique à grandes cellules non traité auparavant
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) (« Takeda ») a annoncé aujourd’hui que le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) avait émis un avis favorable à la prolongation de l’autorisation de mise sur le marché de l’ADCETRIS ® (brentuximab vedotin) et a recommandé son approbation en association avec une CHP (cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone) pour traiter les patients adultes atteints d’un lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (LAGC) non traité auparavant. L’avis favorable du CHMP se base sur les résultats de l’étude de phase 3 ECHELON-2 évaluant l’ADCETRIS en association avec une CHP par rapport à un traitement standard, CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), chez des patients non traités précédemment et atteints d’un lymphome périphérique à cellules T CD30+ (PTCL), y compris le sous-type LAGCs. ADCETRIS est un conjugué anticorps-médicament (ADC) dirigé contre le CD30, qui est exprimé à la surface de plusieurs types de PTCL, y compris le LAGCs.
« Il n’y a eu aucune avancée significative dans le traitement du LPCT au cours des dernières décennies. De tout temps, il y a eu un manque d’études cliniques randomisées dans ce contexte, ce qui ne facilite pas la mise en place d’une thérapie optimale pour ces patients », a déclaré Eva Domingo-Domenech, DM, Institut Català d’Oncologia – Hospitalet, Hôpital Duran i Reynals. « Les résultats des thérapies actuellement disponibles sont souvent insuffisants et il y a un besoin urgent de nouvelles options de traitement. S’il est approuvé pour les patients adultes dont le LAGCs n’a pas été traité auparavant, l’ADCETRIS constitue une option importante pour les patients européens ».
« L’opinion favorable du CHMP marque une avancée importante pour la communauté européenne du LAGCs », a déclaré Christopher Arendt, chef de l’unité de zone thérapeutique oncologique de Takeda. « ECHELON-2 a montré que l’ADCETRIS associé à la CHP a démontré une amélioration significative de la survie sans progression et de la survie globale, tout en maintenant un profil de sécurité comparable au traitement standard de CHOP. Nous attendons avec intérêt l’examen de la Commission européenne sur cet avis favorable et espérons prescrire l’ADCETRIS aux patients admissibles qui en ont besoin ».
L’avis sur l’ADCETRIS sera maintenant examiné par la Commission européenne (CE) dans l’attente d’une décision. L’ADCETRIS n’est pas encore approuvé en tant que traitement de première ligne du LAGCs en Europe.
L’étude ECHELON-2 a satisfait son critère d’évaluation principal avec l’ADCETRIS associé à la CHP, en générant une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP), évaluée par un comité d’examen indépendant (rapport de risque [HR] = 0,71 ; valeur p = 0,0110), 29 pour cent d’amélioration de la SSP. Le profil d’innocuité de l’ADCETRIS associé à la CHP dans l’essai ÉCHELON-2 était comparable au CHOP et cohérent avec le profil d’innocuité établi de l’ADCETRIS en association avec la chimiothérapie.
À propos de l’étude ECHELON-2
ECHELON-2 est un essai de phase 3 randomisé en double insu, contrôlé par placebo qui étudie le traitement de première ligne avec l’ADCETRIS associé à la CHP (cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone) par rapport au CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) chez les patients atteints de CD30 exprimant un lymphome à cellules T périphérique, également appelé lymphome à cellules T mature. Le critère d’évaluation principal est la survie sans progression (SSP) selon l’évaluation d’un comité d’examen indépendant, avec des événements définis en tant que progression, décès ou administration d’une chimiothérapie pour une maladie résiduelle ou progressive. Les critères d’évaluation secondaires comprennent la SSP chez les patients atteints d’un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs), le taux de rémission complète, la survie globale et le taux de réponse objective, qui s’ajoutent à l’innocuité. L’essai multicentrique a été mené sur des sites dans toute l’Amérique du Nord, l’Europe et l’Asie et a recruté 452 patients. La majorité des patients inscrits étaient atteints de LAGCs.
À propos des lymphomes à cellules T
Il existe plus de 100 sous-types de lymphomes non hodgkiniens qui sont globalement divisés en deux grands groupes : les lymphomes à cellules B, qui se développent à partir de lymphocytes B anormaux, et les lymphomes à cellules T, qui se développent à partir de lymphocytes T anormaux. Il existe de multiples formes différentes de lymphomes à cellules T, certaines étant extrêmement rares. Les lymphomes à cellules T peuvent être agressifs (à croissance rapide) ou indolents (à croissance lente). Le LPCT représente environ 10 % des cas de lymphome non hodgkinien aux États-Unis et en Europe, et peut atteindre 24 % dans certaines régions asiatiques.
À propos de l’ADCETRIS
L’ADCETRIS est un conjugué anticorps-médicament (ADC) comprenant un anticorps monoclonal anti-CD30 lié par un liant clivable par protéase à un agent perturbateur de microtubules, la monométhylauristatine E (MMAE), à l’aide de la technologie exclusive de Seattle Genetics. L’ADC utilise un système de liaison conçu pour rester stable dans la circulation sanguine mais pour libérer le MMAE lors de l’internalisation dans les cellules tumorales CD30 positif.
L’injection d’ADCETRIS sous perfusion intraveineuse a reçu l’approbation de la FDA pour six indications chez des patients adultes atteints : (1) d’un lymphome anaplasique systémique à grandes cellules (LAGCs) ou d’autres lymphomes périphériques à cellules T exprimant CD30 (LPCT), notamment le lymphome angio-immunoblastique à cellules T (1) et de LPCT non spécifiés ailleurs, en association avec le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, (2) d’un lymphome hodgkinien classique de stade III ou IV (cHL) non traité auparavant, en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine, (3) de cHL avec un risque élevé de rechute ou de progression en tant que consolidation de transplantation de cellules souches hématopoïétiques post-autologues (auto-CGSH), (4) de cHL après échec de l’auto-CGHS ou échec d’au moins deux protocoles de chimiothérapie multi-agents antérieurs chez les patients qui ne sont pas candidats à l’auto-CGHS, (5) de LAGCs après échec d’au moins un protocole de chimiothérapie multi-agents antérieur, et (6) de lymphome cutané primitif anaplasique à grandes cellules (LAGC cutané primitif) ou de mycose fongoïde (MF) exprimant CD30 ayant reçu un traitement systémique antérieur.
Santé Canada a accordé son approbation à l’ADCETRIS sous conditions pour le lymphome hodgkinien en rechute ou réfractaire et le LAGCs en 2013, et son approbation non conditionnelle en 2017 pour le traitement de consolidation par transplantation de cellules souches post-autologues (TCS post-autologues) des patients atteints de lymphome hodgkinien à risque accru de rechute ou de progression, pour les adultes atteints de LAGC cutané primitif ou de MF exprimant le CD30 ayant reçu un traitement systémique antérieur en 2018, pour le lymphome hodgkinien de stade IV non traité en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine en 2019 et pour les patients adultes atteints de LAGCs et non traités précédemment, pour le lymphome T périphérique sans autre précision (LTP-NS) ou le lymphome à cellules T angio-immunoblastique (LTAI), dont les tumeurs expriment le CD30, associé à la cyclophosphamide, la doxorubicine, la prednisone en 2019.
L’ADCETRIS a reçu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle de la Commission européenne en octobre 2012. Les indications approuvées en Europe sont les suivantes : (1) pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome hodgkinien CD30 positif de stade IV non traité en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine (AVD) , (2) pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome hodgkinien CD30 positif à risque accru de rechute ou de progression après l’ASCT, (3) pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome hodgkinien CD30 positif en rechute ou réfractaire après l’ASCT, ou à la suite d’au moins deux thérapies précédentes lorsque l’ASCT ou la chimiothérapie multi-agents ne sont pas une option thérapeutique, (4) pour le traitement des patients adultes atteints de LAGCs en rechute ou réfractaire et (5) pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome cutané à cellules T (CTCL) CD30 positif après au moins un traitement systémique antérieur.
Au Japon, ADCETRIS a obtenu sa première approbation en janvier 2014 pour le lymphome hodgkinien en rechute ou réfractaire et l’ALCL, et le lymphome hodgkinien non traité en association avec la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine en septembre 2018, et pour les lymphomes périphériques à cellules T, en décembre 2019. En décembre 2019, l’ADCETRIS a obtenu l’approbation d’une dose et une prise supplémentaires pour le traitement du lymphome hodgkinien en rechute ou réfractaire et des lymphomes à cellules T périphériques en pédiatrie. Le libellé actuel de l’indication approuvée sur l’emballage au Japon est destiné au traitement des patients atteints de CD30 positif : lymphome hodgkinien et lymphomes à cellules T périphériques.
L’ADCETRIS a reçu une autorisation de mise sur le marché par les instances réglementaires dans plus de 70 pays ou régions pour le lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire et le LAGCs. Voir les consignes de sécurité importantes ci-dessous.
L’ADCETRIS fait l’objet d’une évaluation globale dans plus de 70 essais cliniques, avec notamment une étude de phase 3 sur le lymphome hodgkinien de première ligne (ECHELON-1) et une autre étude de phase 3 sur les lymphomes périphériques à cellules T CD30 positives (ECHELON-2) , ainsi que des essais dans de nombreux autres types de tumeurs malignes CD30 positives.
Seattle Genetics et Takeda développent conjointement l’ADCETRIS. En vertu des conditions de l’accord de collaboration, Seattle Genetics détient les droits de commercialisation aux États-Unis et au Canada et Takeda a le droit de commercialiser l’ADCETRIS dans le reste du monde. Seattle Genetics et Takeda financent conjointement les coûts de développement de l’ADCETRIS sur une base de 50/50, excepté au Japon où Takeda est le seul responsable des coûts de développement.
Importantes consignes de sécurité de l’Union européenne pour l’ADCETRIS (brentuximab vedotin)
Veuillez vous reporter au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) avant de prescrire.
CONTRE-INDICATIONS
L’ADCETRIS est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au brentuximab vedotin et à ses excipients. En outre, l’utilisation concomitante d’ADCETRIS et de bléomycine entraîne une toxicité pulmonaire.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS SPÉCIALES
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) : la réactivation du virus John Cunningham (virus JC) entraînant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) et la mort peuvent survenir chez les patients traités par l’ADCETRIS. Une LMP a été signalée chez des patients ayant reçu de l’ADCETRIS après avoir reçu plusieurs protocoles de chimiothérapie antérieurs. La LMP est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central qui résulte de la réactivation du virus JC latent et elle est souvent mortelle.
Surveillez étroitement les patients afin de détecter tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental nouveau ou qui s’aggrave, pouvant évoquer une LMP. L’évaluation suggérée de la LMP comprend une consultation en neurologie, une imagerie par résonance magnétique améliorée au gadolinium du cerveau et une analyse du liquide céphalorachidien pour l’ADN du virus JC par réaction en chaîne par polymérase ou une biopsie cérébrale avec des preuves du virus JC. Une PCR virus JC négative n’exclut pas la LMP. Un suivi et une évaluation supplémentaires peuvent se justifier si aucun autre diagnostic ne peut être établi. Maintenez la posologie pour tout cas suspect de LMP et arrêtez définitivement l’ADCETRIS en cas de diagnostic de LMP confirmé.
Soyez attentif aux symptômes de LMP pouvant échapper au patient (comme par exemple des symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).
Pancréatite : une pancréatite aiguë a été observée chez des patients traités par ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. Surveillez les patients étroitement en cas de nouvelles douleurs abdominales ou qui s’aggravent, pouvant indiquer une pancréatite aiguë. L’évaluation des patients peut s’effectuer par un examen physique, une évaluation en laboratoire de l’amylase sérique et de la lipase sérique et une imagerie abdominale, comme une échographie et d’autres mesures diagnostiques appropriées. Suspendez le traitement à l’ADCETRIS si vous suspectez une pancréatite aiguë. L’ADCETRIS doit être arrêté si un diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.
Toxicité pulmonaire : des cas de toxicité pulmonaire, avérée fatale dans certains cas, avec notamment une pneumonie, une maladie pulmonaire interstitielle et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Bien qu’aucune association causale avec l’ADCETRIS n’ait été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être exclu. Évaluez et traitez rapidement et correctement les nouveaux symptômes pulmonaires ou ceux qui s’aggravent (comme une toux, une dyspnée). Réfléchissez à maintenir le dosage pendant l’évaluation et jusqu’à l’amélioration des symptômes.
Infections graves et infections opportunistes : des infections graves telles qu’une pneumonie, une bactériémie staphylococcique, une septicémie / un choc septique (y compris les issues fatales), un herpès zoster, un cytomégalovirus (CMV) (réactivation) et des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et une candidose buccale ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Les patients doivent être surveillés étroitement pendant le traitement afin de détecter d’éventuelles infections graves et opportunistes.
Réactions liées à la perfusion (RLP) : une RLP immédiate et différée, ainsi qu’une anaphylaxie, ont été signalées avec un traitement par ADCETRIS. Surveillez attentivement les patients pendant et après une perfusion. En cas d’anaphylaxie, arrêtez immédiatement et définitivement l’administration d’ADCETRIS et administrez un traitement médical approprié. Dans le cas d’une RLP, interrompez la perfusion et instaurez une prise en charge médicale appropriée. La perfusion peut être redémarrée à un rythme plus lent après la résolution des symptômes. Les patients ayant déjà souffert d’une RLP doivent être prémédiqués pour des perfusions ultérieures. Les RLP sont plus fréquentes et plus graves chez les patients présentant des anticorps anti-ADCETRIS.
Syndrome de lyse tumorale (SLT) : des cas de SLT ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Le risque de SLT est élevé pour les patients présentant une tumeur à prolifération rapide et une charge tumorale élevée. Surveillez ces patients étroitement et prenez-les en charge conformément aux bonnes pratiques médicales.
Neuropathie périphérique (NP) : le traitement par ADCETRIS peut provoquer une NP, à la fois sensorielle et motrice. La NP induite par l’ADCETRIS est généralement un effet de l’exposition cumulative à l’ADCETRIS et elle est réversible dans la plupart des cas. Surveillez les patients pour détecter les symptômes de neuropathie, tels que l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la paresthésie, l’inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou de la faiblesse. Les patients présentant une nouvelle NP ou une aggravation de la NP peuvent nécessiter un report et une réduction de la dose ou l’arrêt de l’ADCETRIS.
Toxicités hématologiques : une anémie de grade 3 ou 4, une thrombocytopénie et une neutropénie prolongée (égale ou supérieure à une semaine) peuvent survenir avec l’ADCETRIS. Surveillez l’hémogramme complet avant l’administration de chaque dose.
Neutropénie fébrile : une neutropénie fébrile a été signalée chez des patients traités par ADCETRIS. L’hémogramme complet doit être surveillé avant l’administration de chaque dose de traitement. Surveillez étroitement les patients pour détecter de la température et prenez-les en charge conformément aux bonnes pratiques médicales s’ils développent une neutropénie fébrile.
Lorsque l’ADCETRIS est administré en association avec l’AVD, il est recommandé de mettre en œuvre une prophylaxie primaire par G-CSF pour tous les patients dès la première dose.
Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) : un SJS et une nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été signalés chez des patients traités par ADCETRIS. Des issues fatales ont été signalées. Arrêtez le traitement par ADCETRIS s’il survient un SJS ou une NET et administrez la thérapie médicale appropriée.
Complications gastro-intestinales (GI) : des complications gastro-intestinales, dont certaines avec issue fatale, comme notamment une obstruction intestinale, un iléus, une entérocolite, une colite neutropénique, une érosion, un ulcère, une perforation et une hémorragie, ont été signalées chez des patients traités par ADCETRIS. Évaluez et traitez rapidement les patients en cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes gastro-intestinaux.
Hépatotoxicité : des élévations de l’alanine aminotransférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST) ont été signalées chez des patients traités par ADCETRIS. Des cas graves d’hépatotoxicité, y compris des issues fatales, sont également survenus. Une maladie hépatique préexistante, des comorbidités et des médicaments concomitants peuvent également augmenter le risque. Testez la fonction hépatique avant le début du traitement et surveillez régulièrement le traitement. Les patients présentant une hépatotoxicité peuvent nécessiter un report, une modification de la dose ou l’arrêt de l’ADCETRIS.
Hyperglycémie : de l’hyperglycémie a été signalée lors d’essais chez des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé avec ou sans antécédents de diabète sucré. Surveillez étroitement la glycémie pour les patients qui connaissent un épisode d’hyperglycémie. Administrez un traitement antidiabétique au besoin.
Insuffisance rénale et hépatique : l’expérience est limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique. Les données disponibles indiquent que la libération de la MMAE pourrait être influencée par une insuffisance rénale sévère, une insuffisance hépatique et par de faibles concentrations d’albumine sérique.
CTCL CD30+ : l’ampleur de l’effet du traitement dans les sous-types de CTCL CD30+ autres que les mycoses fongoïdes (MF) et le lymphome cutané anaplasique primaire à grandes cellules (LAGC cutané primitif) n’est pas claire en raison du manque de preuves de haut niveau. Dans deux études de phase II sur un seul groupe d’ADCETRIS, l’activité de la maladie a été montrée dans les sous-types du syndrome de Sézary (SS), de la papulose lymphomatoïde (LyP) et de l’histologie mixte du LCCT. Ces données suggèrent que l’efficacité et l’innocuité peuvent être extrapolées à d’autres sous-types de LCCT CD30+. Examinez soigneusement le rapport bénéfice / risque patient et utilisez-le avec prudence dans les autres types de patients LCCT CD30+.
Teneur en sodium dans les excipients : ce médicament contient 13,2 mg de sodium par flacon, soit 0,7 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
INTERACTIONS
Les patients qui reçoivent un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp, en association avec l’ADCETRIS, peuvent présenter un risque accru de neutropénie. Si une neutropénie se développe, reportez-vous aux recommandations posologiques pour la neutropénie (voir SmPC rubrique 4.2). La co-administration d’ADCETRIS avec un inducteur du CYP3A4 n’a pas modifié l’exposition plasmatique de l’ADCETRIS, mais elle a semblé réduire les concentrations plasmatiques des métabolites MMAE pouvant être analysées. L’ADCETRIS ne devrait pas modifier l’exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes CYP3A4.
GROSSESSE : conseillez aux femmes en âge de procréer d’utiliser deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par ADCETRIS et jusqu’à 6 mois après le traitement. Il n’y a pas de données sur la prescription d’ADCETRIS chez la femme enceinte, bien que des études chez l’animal aient montré une toxicité pour la reproduction. N’utilisez pas l’ADCETRIS pendant la grossesse à moins que le bénéfice pour la mère ne l’emporte sur les risques potentiels pour le fœtus.
LACTATION (allaitement) : il n’y a pas de données permettant de savoir si l’ADCETRIS ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel, par conséquent, un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson n’est pas exclu. Avec ce risque potentiel, il faut prendre la décision soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre ou de s’abstenir du traitement par ADCETRIS.
FERTILITÉ : dans les études non cliniques, le traitement par ADCETRIS a entraîné une toxicité testiculaire et peut altérer la fertilité masculine. Conseillez aux hommes traités par ADCETRIS de ne pas avoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la dernière dose.
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : l’ADCETRIS peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
EFFETS INDÉSIRABLES
Monothérapie : les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) étaient les infections, la neuropathie sensorielle périphérique, les nausées, la fatigue, la diarrhée, la pyrexie, l’infection des voies respiratoires supérieures, la neutropénie, l’éruption cutanée, la toux, les vomissements, l’arthralgie, la neuropathie motrice périphérique, les réactions liées à la perfusion, le prurit, la constipation, la dyspnée, la perte de poids, les myalgies et les douleurs abdominales. Des effets indésirables graves ont été observés chez 12 % des patients. La fréquence des effets indésirables graves et uniques était ≤ 1 %. Les événements indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 24 % des patients.
Thérapie combinée : dans l’étude sur l’ADCETRIS en association avec AVD chez 662 patients atteints de LH avancé non traité, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) étaient : la neutropénie, les nausées, la constipation, les vomissements, la fatigue, la neuropathie sensorielle périphérique, la diarrhée, la pyrexie, l’alopécie, la neuropathie motrice périphérique, la perte de poids, des douleurs abdominales, l’anémie, la stomatite, la neutropénie fébrile, les douleurs osseuses, l’insomnie, la diminution de l’appétit, la toux, les maux de tête, l’arthralgie, la lombalgie, la dyspnée, la myalgie, l’infection des voies respiratoires supérieures, l’alanine aminotransférase augmentée.
Contacts
Médias japonais
Kazumi Kobayashi
kazumi.kobayashi@takeda.com
+81 (0) 3-3278-2095
Médias en dehors du Japon
Sara Noonan
sara.noonan@takeda.com
+1-617-551-3683