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– Présentations orales de l’analyse intermédiaire de l’essai OPTIC de Phase 2 aux congrès annuels de la Société américaine d’oncologie clinique (ASCO) et de l’Association européenne d’hématologie (EHA) –

– Les conclusions soutiennent que les schémas posologiques basés sur la réponse à l’ICLUSIG peuvent optimiser le profil avantages-risques des patients résistants ou intolérants atteints de LMC en phase chronique –

– Les données confirmées par un comité indépendant de l’essai PACE de Phase 2 chez des patients atteints de LMC et de LLA Ph+ feront l’objet de présentations orales lors des congrès de l’ASCO et de l’EHA –

CAMBRIDGE, Massachusetts & OSAKA, Japon–(BUSINESS WIRE)–Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) annonce ce jour que les données de l’analyse intermédiaire de l’essai OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) de Phase 2 seront présentées à l’occasion d’une session orale lors de la 56e édition – virtuelle cette année – du congrès annuel de la Société américaine d’oncologie clinique (ASCO) et du 25^econgrès annuel de l’Association européenne d’hématologie (EHA). L’essai OPTIC est une étude en cours, randomisée et ouverte évaluant de manière prospective les schémas posologiques basés sur la réponse à l’ICLUSIG^® (ponatinib) avec trois doses de démarrage (45-, 30-, ou 15-mg), dont l’objectif est d’optimiser son efficacité et son innocuité pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) qui sont résistants ou intolérants à une précédente thérapie comportant un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK).

Avec un suivi médian d’environ 21 mois, les données de l’analyse intermédiaire d’OPTIC indiquent que le profil avantages-risques optimal pour ICLUSIG chez des patients atteints de LMC-PC est atteint avec une dose de démarrage quotidienne de 45-mg puis, une fois le critère ≤1% BCR-ABL1 atteint, avec la réduction de la dose à 15-mg. Ce schéma posologique a permis d’obtenir un taux confirmé d’événement occlusif artériel (EOA) de 5,3%.

« Ces données contribuent à affiner notre compréhension de l’approche thérapeutique avec ICLUSIG afin d’optimiser le profil avantages-risques des patients atteints de LMC en phase chronique qui sont résistants ou intolérants aux ITK – comme cela a été démontré avec le schéma de dosage à 45-mg suivi d’une réduction à 15-mg – tout en maintenant un profil d’innocuité gérable », déclare Jorge Cortes, DM, Georgia Cancer Center à l’Université Augusta, et chercheur principal de l’essai OPTIC. « Il est aussi important de noter que l’avantage clinique a été observé avec les trois doses de démarrage dans cette population de patients qui sont résistants à de multiples traitements ITK, et que la majorité n’avait pas présenté de réponses supérieures à une réponse hématologique complète lors du tout dernier traitement par ITK. »

Takeda présentera ces données à l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA). L’analyse primaire complète de l’essai OPTIC sera réalisée et présentée ultérieurement.

« Depuis son approbation par la FDA en 2012, ICLUSIG est une option thérapeutique efficace pour les patients atteints de LMC », déclare Christopher Arendt, chef de l’unité des thérapies en oncologie de Takeda. « Ces données fournissent un contexte supplémentaire à propos du profil d’innocuité d’ICLUSIG, un inhibiteur ciblé de troisième génération de la BCR-ABL1, et pourraient apporter des orientations supplémentaires sur la façon de réduire le risque d’événements occlusifs artériels, une préoccupation qui, selon nous, a limité l’accès à ICLUSIG dans le passé. Nous nous réjouissons des conclusions d’OPTIC, et nous avons l’intention de soumettre ces données à la FDA le plus rapidement possible dans le cadre d’une demande d’indication supplémentaire (sNDA). »

Analyse intermédiaire de l’essai OPTIC: une étude de détermination de la gamme posologique selon trois doses de démarrage de ponatinib (PON).

Les résultats clés, qui seront présentés par Dr Jorge Cortes, comprennent les informations suivantes:

• Au moment de l’analyse intermédiaire (AI, date limite: juillet 2019), avec une durée médiane de suivi d’environ 21 mois, 77% (n/N=216/282) des patients de l’essai OPTIC étaient évaluables pour le critère principal.
• L’AI d’OPTIC montre les avantages du ponatinib avec les trois doses de démarrage chez une population majoritairement résistante, dans laquelle la majorité des patients (>60%) ont démontré une réponse hématologique complète (RHC) ou une réponse inférieure à la thérapie qui a immédiatement précédé.
• Les taux maximum de ≤1% BCR-ABL1^IS à 12 mois ont été atteints dans le groupe ayant reçu la dose de démarrage de 45-mg/jour (38,7%), et les réponses ont été maintenues avec la réduction de la dose à 15-mg/jour.
• Avec la réduction de dose conforme au protocole pour la réponse des groupes ayant reçu les doses plus élevées, 75% des patients du groupe 45-mg et 88% des patients du groupe 30-mg ont réussi à maintenir une réponse ≤1% BCR-ABL1^IS allant jusqu’à deux ans.
• Les données relatives à l’innocuité comprennent les informations suivantes:
  • À la date limite (juillet 2019) de l’AI d’OPTIC, parmi tous les patients (N=282), les effets indésirables les plus courants apparus durant le traitement (≥10% de tous les patients) ont été, tous grades confondus, la thrombocytopénie (39,4%), la neutropénie (25,2%), l’hypertension (24,1%), l’anémie (17,4%), les céphalées (17,0%), l’élévation de la lipase (16,0%), l’arthralgie (14,2%), la constipation (12,4%), la diminution du nombre de plaquettes (10,6%) et l’élévation de l’ALAT (10,3%).
  • Une tendance dépendante du dosage a été constatée au niveau des taux d’EOA:
    • Des EOA pré-confirmés ont été signalés chez (groupes de dose de démarrage 45-, 30-, 15-mg/jour) 8,5% (n/N = 8/94), 4,3% (n/N = 4/94), et 2,1% (n/N = 2/94) des patients.
    • La confirmation prospective des EAO par des experts indépendants a donné les résultats suivants: (groupes de dose de démarrage 45-, 30-, 15-mg/jour) 5,3% (n/N = 5/94), 4,3% (n/N = 4/94), et 1,1% (n/N = 1/94) des patients.
  • Au moment de l’AI, aucun décès lié à un EOA n’avait été signalé.

Conception de l’essai OPTIC

• L’essai OPTIC de Phase 2 est conçu pour évaluer de manière prospective les schémas posologiques en fonction de la réponse à l’ICLUSIG avec un ensemble de trois doses de démarrage, chez des patients atteints d’une LMC-PC résistants ou intolérants à une thérapie ITK.
• Le critère principal est d’atteindre ≤1% de BCR-ABL1 à 12 mois.
• L’essai a recruté 283 participants dans le monde, qui ont chacun commencé aléatoirement avec une dose de démarrage quotidienne de 45-mg, 30-mg ou 15-mg. Une réduction de la dose au moment de la réponse a été appliquée, conformément au protocole d’étude.

En plus des données OPTIC, un poster sur les données d’une évaluation rétrospective indépendante des EOA dans l’essai PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) de Phase 2 sera présenté lors des congrès annuels de l’ASCO et de l’EHA.

À propos de l’essai OPTIC

OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) est un essai randomisé de détermination de la gamme posologique conçu pour évaluer trois doses de démarrage d’ICLUSIG (15 mg, 30 mg, 45 mg) chez des patients atteints d’une leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) résistants ou présentant des antécédents documentés de la présence de la mutation T315I après avoir reçu un nombre indifférent d’ITK. Une réduction de la dose au moment de la réponse a été effectuée, en conformité avec le protocole d’étude. L’objectif de l’essai est de fournir des informations sur l’utilisation optimale d’ICLUSIG^® (ponatinib) chez ces patients. Environ 283 patients ont été recrutés dans des sites cliniques du monde entier. Le critère principal de l’essai consiste à atteindre ≤1% de BCR-ABL1 à 12 mois.

À propos de l’essai PACE

L’essai PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) a évalué l’efficacité et l’innocuité d’ICLUSIG chez des patients atteints de LMC et de LLA Ph+ résistants ou intolérants au dasatinib ou au nilotinib, ou présentant la mutation T315I. Au total, 449 patients ont été traités par ponatinib, avec une dose initiale de 45 mg/jour. Il est estimé que 93% des patients avaient déjà reçu au moins deux ITK approuvés, et que 56% de tous les patients avaient déjà reçu au moins trois ITK approuvés. 55% de la population totale de patients atteints de LMC en phase chronique dans l’essai PACE ont atteint une réponse cytogénétique majeure (RCM) à 12 mois – le critère principal de l’essai PACE pour les patients atteints de LMC-PC – et 70% des patients atteints de LMC-PC T315I+ ont atteint une RCM. Le recrutement pour l’essai PACE s’est terminé en octobre 2011.

À propos de la LMC et de la LLA Ph+

Affection maligne rare, la LMC est un des quatre principaux types de leucémie; elle est le résultat d’une mutation génétique qui a lieu dans les versions précoces et immatures des cellules myéloïdes, qui font partie des globules rouges, des plaquettes et la plupart des types de globules blancs. Dès lors, un gène anormal appelé BCR-ABL1 se forme, et transforme la cellule endommagée en une cellule LMC. En général, la LMC progresse lentement, mais elle peut évoluer en leucémie aiguë à croissance rapide difficile à traiter.

La LLA Ph+ est une forme rare de LLA qui touche environ 25% des patients adultes atteints de LLA aux États-Unis, et qui se caractérise par la présence d’un gène anormal, appelé chromosome Philadelphie. Chez les patients présentant un chromosome Philadelphie positif (Ph+), un chromosome anormal se forme lorsque les pièces des chromosomes 9 et 22 s’interchangent. La formation qui en résulte – un chromosome 9 plus long et un chromosome 22 plus court – provoque le développement de la BCR-ABL1 et est associée à la LLA Ph+.

À propos des comprimés d’ICLUSIG^® (ponatinib)

ICLUSIG est un inhibiteur de la kinase ciblant la protéine BCR-ABL1, une tyrosine kinase anormale qui est exprimée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+). ICLUSIG est un médicament anticancéreux développé à l’aide d’une plateforme de conception médicamenteuse computationnelle et structurelle, spécialement conçu pour inhiber l’activité de la protéine BCR-ABL1 et ses mutations. ICLUSIG inhibe la protéine BCR-ABL1 native, mais également toutes les mutations entraînant une résistance au traitement par BCR-ABL1, y compris la mutation T315I, la plus résistante. ICLUSIG est le seul ITK homologué démontrant une activité contre la mutation « gatekeeper » T315I de la BCR-ABL1. Cette mutation a été associée à une résistance à tous les autres ITK approuvés. ICLUSIG, qui a reçu une approbation totale de la FDA en novembre 2016, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de LMC ou d’ALL Ph+ en phase chronique, accélérée ou blastique, pour lesquels aucune autre thérapie ITK n’est indiquée, et celui des patients adultes atteints de LMC T315I+ (phase chronique, accélérée ou blastique) ou d’ALL Ph+ T315I+. ICLUSIG n’est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqué en phase chronique.

INFORMATIONS IMPORTANTES RELATIVES A L’INNOCUITÉ (États-Unis)

MISE EN GARDE: OCCLUSION ARTÉRIELLE, THROMBOEMBOLIE VEINEUSE, INSUFFISANCE CARDIAQUE et HÉPATOTOXICITÉ

Voir l’encadré pour les informations posologiques complètes.

• Une occlusion artérielle s’est produite chez au moins 35% des patients traités par ICLUSIG^® (ponatinib), dont infarctus du myocarde mortel, accident vasculaire cérébral, sténose des grosses artères du cerveau, maladie vasculaire périphérique grave, ainsi que le besoin de réaliser des procédures urgentes de revascularisation. Ces troubles sont survenus chez des patients présentant, ou non, des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients âgés de moins de 50 ans. Interrompre ou arrêter immédiatement le traitement par ICLUSIG en cas d’occlusion artérielle. Toute décision de reprendre le traitement à base d’ICLUSIG doit se fonder sur une évaluation des avantages et des risques qu’il représente.
• Une thromboembolie veineuse est survenue chez 6% des patients traités par ICLUSIG. Surveiller les signes de thromboembolie. Envisager une modification posologique ou l’interruption de la prise d’ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.
• Une insuffisance cardiaque, mortelle dans certains cas, est survenue chez 9% des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction cardiaque. Interrompre ou cesser le traitement par ICLUSIG en cas d’apparition ou d’aggravation d’une insuffisance cardiaque.
• Des cas d’hépatotoxicité, d’insuffisance hépatique et des décès sont survenus chez des patients traités par ICLUSIG. Surveiller la fonction hépatique. Interrompre le traitement par ICLUSIG si l’on soupçonne une hépatotoxicité.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Occlusions artérielles: parmi les 35% des patients signalés comme ayant subi des événements occlusifs artériels dans la mise en garde encadrée figuraient des patients des essais de Phase 1 et 2. Dans l’essai de Phase 2, 33% des patients traités par ICLUSIG ont subi un événement d’occlusion artérielle de type cardiovasculaire (21%), vasculaire périphérique (12%) ou cérébrovasculaire (9%). Certains patients ont subi plus d’un type d’événement. Des événements mortels ou engageant le pronostic vital sont survenus dans les 2 semaines suivant le début du traitement, à des doses quotidiennes de seulement 15 mg. ICLUSIG est également susceptible de provoquer une occlusion vasculaire récurrente ou multi-site. Des patients ont dû subir des interventions de revascularisation. Le délai médian d’apparition d’événements d’occlusion artérielle a été de 193 à 526 jours. Les facteurs de risque les plus courants observés avec ces événements étaient l’hypertension, l’hyperlipidémie et des antécédents de maladie cardiaque. Les événements d’occlusion artérielle étaient plus fréquents avec l’âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie. Chez les patients que l’on soupçonne de développer des événements d’occlusion artérielle, il convient d’interrompre ou de cesser la prise d’ICLUSIG.

Thromboembolie veineuse: des événements thromboemboliques veineux (notamment thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombophlébite superficielle et thrombose veineuse rétinienne avec perte de la vue) sont survenus chez 6% des patients traités, avec un taux d’incidence de 5% (LMC-PC), 4% (LMC-PA), 10% (LMC-PB) et 9% (LLA Ph+). Envisager une modification de la dose ou l’interruption de la prise d’ICLUSIG chez les patients développant une thromboembolie veineuse grave.

Insuffisance cardiaque: des insuffisances cardiaques mortelles ou graves ou des dysfonctionnements du ventricule gauche sont survenus chez 6% des patients au cours de l’essai de Phase 2. Les événements d’insuffisance cardiaque les plus courants (3% chacun) étaient l’insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la fraction d’éjection. Surveiller l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque et traiter selon les indications cliniques, notamment par interruption de la prise d’ICLUSIG. Envisager l’interruption du traitement en cas d’apparition d’une insuffisance cardiaque grave.

Hépatotoxicité: des événements d’hépatotoxicité ont été observés chez 29% des patients (dont 11% de grade 3 ou 4). Une hépatotoxicité grave s’est produite dans tous les groupes de la maladie. Trois patients atteints d’une LMC-PB ou d’une LLA Ph+ sont décédés: une insuffisance hépatique fulminante aboutissant au décès est survenue chez un patient, durant la semaine suivant le début de la prise d’ICLUSIG; les deux autres cas à la suite d’une insuffisance hépatique aiguë. Les formes d’hépatotoxicité les plus courantes ont été des élévations de l’ASAT ou de l’ALAT (54% tous grades confondus, 8% de grade 3 ou 4, 5% n’ont pas connu d’inversion au dernier suivi), de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Le délai médian d’apparition d’une hépatotoxicité était de 3 mois. Surveiller les tests de la fonction hépatique au niveau de référence, puis au moins une fois par mois ou selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’ICLUSIG selon les indications cliniques.

Hypertension: une élévation de la pression artérielle systolique ou diastolique, liée au traitement, est survenue chez 68% des patients, et 12% d’entre eux ont subi comme effet indésirable grave une crise hypertensive. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente en raison d’une hypertension associée à la confusion, aux maux de tête, aux douleurs thoraciques ou à un essoufflement. Chez les patients avec une pression artérielle initiale <140/90 mm Hg, 80% ont subi une hypertension liée au traitement (44% de stade 1 et 37% de stade 2). Sur 132 patients présentant une hypertension de stade 1 en début de traitement, 67% ont développé une hypertension de stade 2. Les élévations de la pression artérielle doivent être surveillées et gérées durant un traitement par ICLUSIG et il convient de traiter l’hypertension pour normaliser la pression artérielle. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’ICLUSIG si l’hypertension ne peut être maîtrisée par des médicaments. En cas de détérioration significative, d’hypertension labile ou résistante au traitement, interrompre le traitement et envisager un diagnostic de sténose artérielle rénale.

Pancréatite: une pancréatite est survenue chez 7% des patients (6% de niveau grave ou de grade 3/4). Nombre de ces cas ont été résolus en l’espace de 2 semaines via une interruption ou une réduction de la dose d’ICLUSIG. L’incidence d’une élévation de la lipase liée au traitement était de 42% (16% de grade 3 ou supérieur). Vérifier la lipase sérique toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis mensuellement ou selon les indications cliniques. Envisager un contrôle supplémentaire de la lipase sérique chez les patients avec des antécédents de pancréatite ou d’abus d’alcool. Il peut s’avérer nécessaire d’interrompre le traitement ou de réduire la dose. Dans les cas où les élévations de la lipase sont accompagnées de symptômes abdominaux, interrompre le traitement par ICLUSIG et évaluer les patients pour déceler une éventuelle pancréatite. Ne pas envisager la reprise d’ICLUSIG avant disparition complète des symptômes chez les patients et un retour à un taux de lipase inférieur à 1,5 fois la LSN.

Toxicité accrue en cas de LMC-PC récemment diagnostiquée: lors d’un essai clinique prospectif et randomisé sur le traitement de première intention de la LMC-PC chez des patients nouvellement diagnostiqués, une dose quotidienne de 45 mg d’ICLUSIG a multiplié par deux le risque d’effets indésirables graves par rapport à une dose quotidienne de 400 mg d’imatinib. La durée médiane d’exposition au traitement était inférieure à 6 mois. L’essai a été interrompu pour des raisons de sécurité en octobre 2013. Des occlusions et thromboses artérielles et veineuses sont survenues au moins deux fois plus souvent dans le groupe ICLUSIG que dans le groupe imatinib. En comparaison des patients traités par imatinib, ceux traités par ICLUSIG ont affiché une incidence supérieure de myélosuppression, de pancréatite, d’hépatotoxicité, d’insuffisance cardiaque, d’hypertension et de troubles des tissus cutanés et sous-cutanés. ICLUSIG n’est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients souffrant d’une LMC-PC nouvellement diagnostiquée.

Neuropathie: au total, 20% des patients ont subi un événement de neuropathie périphérique, tous grades confondus (2% étaient de grade 3/4). Les neuropathies périphériques les plus courantes signalées ont été la paresthésie (5%), la neuropathie périphérique (4%), l’hypoesthésie (3%), la dysgueusie (2%), la faiblesse musculaire (2%) et l’hyperesthésie (1%). Une neuropathie crânienne s’est développée chez 2% des patients (<1%, grade 3/4). Parmi les patients ayant développé une neuropathie, l’affection s’est manifestée au cours du premier mois du traitement chez 26% d’entre eux. Surveiller l’apparition de symptômes de neuropathie tels l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la paresthésie, l’inconfort, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Envisager l’interruption du traitement par ICLUSIG et évaluer en cas de neuropathie suspectée.

Toxicité oculaire: des cas graves de toxicité oculaire ayant entraîné une cécité ou une vision floue sont survenus chez les patients. Des cas de toxicité rétinienne, y compris d’œdème maculaire, d’occlusion veineuse rétinienne et d’hémorragie rétinienne, sont survenus chez 2% des patients. Une irritation conjonctivale, une érosion ou abrasion cornéenne, une sécheresse oculaire, une conjonctivite, une hémorragie conjonctivale, une hyperémie et un œdème ou des douleurs oculaires se sont produits chez 14% des patients. Une vision trouble s’est manifestée chez 6% des patients. Parmi les autres toxicités oculaires, on peut citer des cas de cataracte, d’œdème périorbital, de blépharite, de glaucome, d’œdème des paupières, d’hyperémie oculaire, d’iritis, d’iridocyclite et de kératite ulcéreuse. Réaliser des examens complets de la vue en début de traitement, puis périodiquement au cours du traitement.

Hémorragie: des hémorragies sont survenues chez 28% des patients (dont 6% d’hémorragies graves y compris des cas mortels). L’incidence des hémorragies graves a été supérieure chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB ou de LLA Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et hématomes sous-duraux ont été les saignements graves les plus couramment signalés, survenant chacun chez 1% des patients dans chaque cas. La majorité des épisodes hémorragiques se sont produits chez des patients avec une thrombocytopénie de grade 4. Interrompre la prise d’ICLUSIG en cas d’hémorragie grave ou sévère et procéder à une évaluation.

Rétention hydrique: 31% des patients ont relevé une rétention hydrique. Les événements les plus courants étaient l’œdème périphérique (17%), l’épanchement pleural (8%), l’épanchement péricardique (4%) et l’enflure périphérique (3%). Des événements graves se sont produits dans 4% des cas. Un événement d’œdème cérébral s’est avéré mortel. Les événements graves apparus durant le traitement incluent: l’épanchement pleural (2%), l’épanchement péricardique (1%) et l’œdème périphérique (< 1%). Surveiller l’apparition de signes de rétention hydrique et prendre en charge les patients selon les indications cliniques. Interrompre le traitement, réduire la dose ou cesser la prise d’ICLUSIG selon les indications cliniques.

Arythmies cardiaques: des arythmies sont survenues chez 19% des patients, parmi lesquelles 7% étaient de grade 3 ou supérieur. Une arythmie d’origine ventriculaire a été signalée dans 3% de l’ensemble des arythmies, un cas étant de grade 3 ou supérieur. Des bradyarythmies symptomatiques ayant conduit à l’implantation d’un stimulateur cardiaque sont survenues chez 1% des patients. Des fibrillations auriculaires – arythmie la plus courante – sont survenues chez 7% des patients, dont environ la moitié de grade 3 ou 4. Les autres événements d’arythmie de grade 3 ou 4 incluent des cas de syncope (2%), de tachycardie et bradycardie (0,4% chacun) et un allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, le flutter auriculaire, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie ventriculaire, la tachycardie auriculaire, un bloc auriculoventriculaire complet, un arrêt cardiorespiratoire, la perte de connaissance et une dysfonction du nœud sinusal (0,2% chacun).

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