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• Les données mises à jour de l’étude ALCYONE de Phase 3 ont démontré un avantage en termes de survie globale et une amélioration continue de la survie sans progression après une durée de suivi médiane supérieure à trois ans avec le daratumumab. Les résultats sont publiés simultanément dans The Lancet
• Le daratumumab est le seul anticorps ciblant le CD38 à montrer un avantage en termes de survie globale pour le myélome multiple
• En outre, les données de suivi de l’étude MAIA de Phase 3 ont présenté un avantage significatif pour la survie sans progression durant les trois années après le traitement au daratumumab

BEERSE, Belgique–(BUSINESS WIRE)– 

Le Darzalex^®▼ (daratumumab) présente un avantage en termes de survie globale et une amélioration continue de la survie sans progression chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas admissibles pour une greffe

Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson annoncent ce jour les résultats de survie globale (SG) de l’étude ALCYONE de Phase 3, qui ont démontré que l’ajout de Darzalex^® (daratumumab) à la combinaison bortézomib, melphalan et prednisone (D-VMP) a amélioré la SG chez les patients atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué et qui ne sont pas admissibles pour une greffe, avec une réduction de 40 pour cent du risque de décès en comparaison au VMP seul.¹ Ces données mises à jour de l’étude ALCYONE ont également démontré que l’ajout de daratumumab au VMP a permis d’obtenir des taux plus élevés de négativité de la maladie résiduelle minime (MRM).¹ Ces données sont les premiers résultats de SG obtenus dans le cadre de l’étude ALCYONE et ont fait l’objet d’une session orale (résumé n°859) lors de l’Assemblé annuelle 2019 de la Société américaine d’hématologie (ASH), à Orlando. Les données ont été publiées simultanément dans The Lancet.

« En tant que médecin traitant des patients atteints d’un myélome multiple, mon objectif est d’obtenir la meilleure réponse durant la première intention afin de fournir des avantages sur le long terme », déclare Maria-Victoria Mateos, D.M., Ph.D., directrice du service traitant le myélome à l’hôpital universitaire de Salamanca-IBSAL, Salamanque, Espagne, et chercheur de l’étude. « Ce suivi prolongé de l’étude ALCYONE est encourageant car nous constatons que l’ajout de daratumumab au VMP dans un contexte de première intention peut apporter un avantage important en termes de survie globale, en comparaison avec la norme de soins actuelle. »

Les résultats d’une analyse intermédiaire pré-spécifiée, après une durée de suivi médiane de plus de trois ans, ont montré un taux de SG estimé de 75 pour cent à 42 mois pour le daratumumab-VMP, contre 62 pour cent pour le VMP, avec une amélioration statistiquement significative de la SG observée pour le daratumumab-VMP par rapport au VMP seul (rapport de risque [RR]=0,60; 95 pour cent d’intervalle de confiance [IC], 0,46-0,80; p=0,0003).¹ À noter que la SG médiane n’a été atteinte dans aucun des deux groupe et le suivi est en cours. En outre, le daratumumab-VMP a permis une survie sans progression (SSP) médiane de 36,4 mois contre 19,3 mois avec le VMP seul, après un suivi médian de 40,1 mois (RR=0,42; 95 pour cent d’IC, 0,34-0,51; p<0,0001).¹ Les résultats ont également démontré que le daratumumab-VMP a atteint des taux nettement supérieurs de négativité de MRM en comparaison avec le VMP seul (28 pour cent contre 7 pour cent, respectivement), avec un seuil d’une cellule tumorale pour 10^-5 globules blancs.¹

Les événements indésirables apparus pendant le traitement de grade 3/4 les plus communs s’étant produits chez ≥3 pour cent des patients pour les groupes daratumumab-VMP et VMP ont été la neutropénie (40,2 pour cent c. 39 pour cent), thrombocytopénie (34,7 pour cent c. 37,9 pour cent), anémie (17,3 pour cent c. 19,8 pour cent) et pneumonie (13 pour cent c. 4,2 pour cent).¹ Les événements indésirables apparus pendant le traitement de grade 5 ont été de 6,9 pour cent dans le groupe daratumumab-VMP, contre 5,6 pour cent dans le groupe VMP, et l’abandon en raison d’événements indésirables apparus pendant le traitement a été de 6,9 pour cent c. 9,3 pour cent.¹ Le taux de seconde tumeur maligne invasive primaire était de 4,9 pour cent dans le groupe daratumumab-VMP et de 4,5 pour cent dans le groupe VMP.¹ Aucune nouvelle préoccupation d’innocuité n’a été identifiée.¹

Les données supplémentaires d’un suivi prolongé (durée médiane de 36,4 mois) de l’étude MAIA de Phase 3 (résumé n°1875) présentées à l’ASH 2019 ont démontré que le daratumumab combiné au lénalidomide et à la dexaméthasone (D-Rd) a continué de réduire de ≥44 pour cent le risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué qui ne sont pas éligibles pour une greffe, en comparaison avec le traitement par Rd seul (RR=0,56; 95 pour cent d’IC: 0,44-0,71; p<0,0001), et sans nouvelle préoccupation d'innocuité après trois années de suivi avec daratumumab-Rd.² De plus, la durée entre la randomisation et la progression vers la prochaine ligne thérapeutique ou le décès (SSP2) a été supérieure dans le groupe daratumumab (RR=0,69; 95 pour cent d’IC, 0,53-0,91; p=0,0079).²

« Les patients non admissibles pour une greffe représentent le plus grand groupe de patients atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué, et ce sont eux qui présentent le plus important besoin non satisfait. C’est pour cela que les avancées présentées à l’ASH sur les études ALCYONE et MAIA sont très significatives pour cette population », déclare Dr Patrick Laroche, chef de la division Thérapie hématologique, Europe, Moyen-Orient et Afrique (EMOA), Janssen-Cilag. « Les résultats démontrent l’avantage de l’ajout de daratumumab en termes de SG et de SSP dans un contexte de première intention. Il s’agit là d’une amélioration qui pourrait permettre d’aider encore plus de patients atteints d’un myélome multiple à vivre plus longtemps. »

Les événements indésirables apparus durant le traitement de grade 3/4 les plus communs (≥10 pour cent) pour les patients du groupe daratumumab-Rd et du groupe Rd ont été: neutropénie (51 pour cent c. 35 pour cent), lymphopénie (15 pour cent c. 11 pour cent), pneumonie (15 pour cent c. 9 pour cent), anémie (14 pour cent c. 21 pour cent), leucopénie (11 pour cent c. 6 pour cent) et hypokaliémie (10 pour cent c. 10 pour cent).² L’événement indésirable grave apparu durant le traitement le plus commun dans les groupes daratumumab-Rd et Rd était la pneumonie (14 pour cent c. 9 pour cent, respectivement).² Les taux d’infection de grade 3/4 les plus communs étaient de 36 pour cent dans le groupe daratumumab-Rd et de 27 pour cent dans le groupe Rd.²

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En Europe, le daratumumab est indiqué:³

• en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas admissibles à une greffe autologue de cellules souches,
• en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur,
• en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d’un myélome multiple récidivant et réfractaire, dont le traitement antérieur comprenait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur, et qui ont démontré une progression de la maladie lors du dernier traitement.

À propos de l’étude ALCYONE (NCT02195479)⁴

L’étude ALCYONE (MMY3007) de Phase 3 randomisée, ouverte et multicentrique, a recruté 706 patients atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué et inéligibles pour une chimiothérapie à forte dose avec AGCS. L’âge médian de ces patients était de 71 ans (plage: 40-93).¹ Les patients ont été randomisés pour recevoir jusqu’à neuf cycles de daratumumab combiné avec du VMP, ou de VMP seul. Dans le groupe traité au daratumumab-VMP, les patients ont reçu 16 mg/kg de daratumumab une fois par semaine pendant les six premières semaines (cycle 1), puis une fois toutes les trois semaines pendant les 48 semaines suivantes (cycles 2-9). Au bout de neuf cycles, ils ont continué de recevoir 16 mg/kg de daratumumab une fois toutes les quatre semaines jusqu’à progression de la maladie.

À propos de l’étude MAIA (NCT02252172)⁵

Dans cette étude ouverte et multicentrique de Phase 3, 737 patients ont été randomisés pour recevoir soit la combinaison daratumumab-Rd, soit de la Rd seule, en cycles de 28 jours. L’âge médian était de 73 ans (plage: 45-90).² Dans le groupe traité avec la combinaison daratumumab-Rd, les patients ont reçu 16 milligrammes de daratumumab par kilogramme (mg/kg) en intraveineuse chaque semaine pendant les cycles 1 et 2, toutes les deux semaines pendant les cycles 3 à 6 et toutes les 4 semaines à partir du cycle 7. Le critère principal était la survie sans progression, qui est définie comme la durée entre le moment de la randomisation et soit une progression de la maladie, soit le décès, selon la première de ces éventualités. Les patients du groupe traité par la combinaison daratumumab-Rd et la Rd seule ont reçu 25 mg de lénalidomide les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, et une dose hebdomadaire de 40 mg de dexaméthasone lors de chaque cycle. Les patients dans les deux groupes de traitement ont continué jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.

À propos du daratumumab

Le daratumumab est un produit biologique d’un nouveau genre⁶ ciblant le gène CD38, une protéine de surface qui est fortement exprimée sur les cellules du myélome multiple, quel que soit le stade de la maladie.⁷ On estime que le daratumumab induit la mort des cellules tumorales par de nombreux mécanismes d’action à médiation immunitaire, dont la cytotoxicité dépendante du complément, la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps, ainsi que l’apoptose, durant laquelle une série d’étapes moléculaires à l’intérieur d’une cellule conduit à la mort de celle-ci.³ Un sous-groupe de cellules suppressives dérivées des cellules myéloïdes (CSDM CD38+), lymphocytes T régulateurs CD38+ (Tregs) et cellules B CD38+ (Bregs) ont diminué avec le traitement par daratumumab.³

Depuis son lancement, on estime que 100 000 patients ont été traités avec du daratumumab à l’échelle mondiale.⁸ Le daratumumab fait l’objet d’une évaluation dans un programme de développement clinique complet concernant tout un éventail de cadres de traitement du myélome multiple, comme dans le cas d’un traitement de première ligne ou en cas de récidive.^{9,10,11,12,13,14,15,16} D’autres études en cours ou planifiées visent à évaluer son potentiel dans le traitement d’autres maladies hématologiques malignes et pré-malignes dans lesquelles le CD38 est exprimé, comme le myélome indolent.^17,18 Pour de plus amples informations, veuillez consulter le site www.clinicaltrials.gov.

Pour de plus amples informations sur le daratumumab, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit à l’adresse https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_fr.pdf.

En août 2012, Janssen Biotech, Inc. et Genmab A/S ont conclu un accord mondial octroyant à Janssen une licence exclusive pour développer, fabriquer et commercialiser le daratumumab.¹⁹

À propos du myélome multiple

Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang incurable qui démarre dans la moelle osseuse et se caractérise par une prolifération excessive de plasmocytes.²⁰ Plus de 48 200 cas de myélome multiple ont été diagnostiqués en Europe en 2018, et plus de 30 800 patients en sont décédés.²¹ Près de 60 pour cent des patients atteints d’un MM ne survivent pas au-delà de cinq ans après le diagnostic.²²

Bien que le traitement puisse déboucher sur une rémission, il est malheureusement fort probable que le patient rechute étant donné qu’il n’existe actuellement aucun traitement.²³ On parle de MM réfractaire lorsque la maladie d’un patient progresse dans les 60 jours après le dernier traitement.^24,25 On parle de cancer récidivant lorsque la maladie réapparaît après une période de rémission initiale, partielle ou complète.²⁶ Tandis que certains patients atteints de MM ne présentent absolument aucun symptôme, la plupart d’entre eux sont diagnostiqués en raison de symptômes pouvant inclure des problèmes osseux, une numération globulaire basse, une élévation du taux de calcium, des problèmes rénaux ou des infections.²⁷ Les patients qui rechutent après un traitement avec des thérapies standards, incluant des inhibiteurs du protéasome et des agents immunomodulateurs, présentent un pronostic défavorable et disposent de peu d’options thérapeutiques.²⁸

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson

Chez Janssen, nous créons un avenir dans lequel la maladie appartiendra au passé. Nous sommes les sociétés pharmaceutiques de Johnson & Johnson. Nous travaillons sans relâche pour que cet avenir devienne une réalité pour les patients du monde entier, en luttant contre la maladie grâce à la science, en faisant preuve d’ingéniosité pour améliorer l’accès aux traitements et en luttant contre le désespoir de toutes nos forces. Nous nous concentrons sur des domaines médicaux où nous pouvons avoir un impact majeur, à savoir les troubles cardiovasculaires et le métabolisme, l’immunologie, les maladies infectieuses et les vaccins, les neurosciences, l’oncologie et l’hypertension pulmonaire. Plus d’informations sur www.janssen.com/emea. Suivez toute notre actualité sur www.twitter.com/janssenEMEA.

Cilag GmbH International; Janssen Biotech, Inc. et Janssen-Cilag International NV font partie des sociétés pharmaceutiques Janssen du groupe Johnson & Johnson.

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Mise en garde concernant les déclarations prospectives

Le présent communiqué de presse contient des « énoncés prospectifs » au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995 pour ce qui concerne les avantages du daratumumab pour traiter les patients atteints de myélome multiple. Il est conseillé au lecteur de ne pas se fier indûment à ces énoncés prospectifs. Ces énoncés sont fondés sur les attentes actuelles à l’égard d’événements futurs. Si les suppositions sous-jacentes s’avèrent inexactes ou si des risques ou incertitudes, connus ou inconnus, se matérialisent, les résultats réels pourraient différer sensiblement des attentes de Janssen-Cilag International NV, Janssen-Cilag Limited, Janssen Biotech, Inc., de toute société pharmaceutique Janssen de Johnson & Johnson et/ou de Johnson & Johnson. Les risques et incertitudes incluent, sans toutefois s’y limiter: les problèmes et incertitudes inhérents à la recherche et au développement de produits, dont l’incertitude quant au succès clinique et à l’obtention des autorisations réglementaires; l’incertitude quant au succès commercial; les difficultés et retards dans la fabrication; la concurrence, y compris les progrès technologiques, les nouveaux produits et brevets obtenus par nos concurrents; la contestation de brevets; les préoccupations quant à l’efficacité ou l’innocuité de produits, conduisant à des rappels de produits ou des actions réglementaires; les modifications des comportements et des habitudes d’achat des acheteurs de produits et services de soins de santé; les modifications des lois et réglementations en vigueur, y compris les réformes en matière de soins de santé à travers le monde; ainsi que les tendances envers la maîtrise des coûts des soins de santé. Une liste et des descriptions plus détaillées de ces risques, incertitudes et autres facteurs figurent dans le rapport annuel de Johnson & Johnson sur formulaire 10-K pour l’exercice clos au 30 décembre 2018, y compris dans les sections intitulées « Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements » et « Item 1A. Risk Factors », dans le dernier rapport trimestriel sur formulaire 10-Q et dans les documents déposés ultérieurement par la société auprès de la Commission américaine des opérations de Bourse (la « SEC »). Des exemplaires de ces documents sont disponibles en ligne sur les sites www.sec.gov et www.jnj.com, ou sur demande auprès de Johnson & Johnson. Les sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson, ainsi que le groupe Johnson & Johnson, rejettent toute obligation de mise à jour des énoncés prospectifs à la suite de nouvelles informations ou d’événements ou développements futurs.

Références

¹ Maria-Victoria Mateos et al. Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone in Patients With Transplant-ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Overall Survival in ALCYONE. Assemblée annuelle 2019 de l’American Society of Hematology. Décembre 2019.

² Nizar Bahlis et al. Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Ineligible for Transplant: Updated Analysis of MAIA. Assemblée annuelle 2019 de l’American Society of Hematology. Décembre 2019.

³ Agence européenne des médicaments. Résumé des caractéristiques du produit pour le DARZALEX, août 2019. Disponible sur: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_fr.pdf. Dernière consultation en décembre 2019.

⁴ Dimopoulos MA, Mateos MV, Cavo M, et al. One-year update of a phase 3 randomized study of daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone (D-VMP) versus bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) in patients (Pts) with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): ALCYONE. Présentée lors de la 60e Assemblée et exposition annuelle de l’American Society of Hematology (ASH), San Diego, Californie, États-Unis, 1-4 décembre 2018: résumé 156.

⁵ ClinicalTrials.gov. Study Comparing Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone With Lenalidomide and Dexamethasone in Participants With Previously Untreated Multiple Myeloma. NCT02252172. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172. Dernière consultation en décembre 2019.

⁶ Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.

⁷ Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.~

⁸ Janssen Data on file. RF-82203. New patient starts: launch to date. Octobre 2019.

⁹ ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009. Dernière consultation en décembre 2019.

¹⁰ ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134. Dernière consultation en décembre 2019.

¹¹ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383. Dernière consultation en décembre 2019.

¹² ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479. Dernière consultation en décembre 2019.

¹³ ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172. Dernière consultation en décembre 2019.

¹⁴ ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812. Dernière consultation en décembre 2019.

¹⁵ ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736. Dernière consultation en décembre 2019.

¹⁶ ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688. Dernière consultation en décembre 2019.

¹⁷ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106. Dernière consultation en décembre 2019.

¹⁸ ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489. Dernière consultation en décembre 2019.

¹⁹ Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Communiqué de presse du 20 août 2012. Disponible sur: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab. Dernière consultation en décembre 2019.

²⁰ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible sur: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Dernière consultation en décembre 2019.

²¹ GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible sur: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Dernière consultation en décembre 2019.

²² De Angelis R, Minicozzi P, Sant M, et al. Survival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015;51:2254-68.

²³ Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.

²⁴ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: refractory. Disponible sur: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=350245. Dernière consultation en décembre 2019.

²⁵ Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Ed

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