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– La mise à jour du label ICLUSIG permettra de modifier la pratique et d’étendre l’indication aux patients atteints de leucémie myéloïde chronique en PC présentant une résistance ou une intolérance à au moins deux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) antérieurs –

­– Approbation basée sur les données de l’essai OPTIC de Phase 2, qui a évalué les schémas posologiques ICLUSIG basés sur les réponses pour la LMC-PC–

– Un nouveau schéma posologique appliqué à la leucémie myéloïde chronique en PC optimise le profil avantages-risques, tout en améliorant l’efficacité et l’innocuité–

CAMBRIDGE, Mass. & OSAKA, Japon–(BUSINESS WIRE)–Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) annonce aujourd’hui que la FDA a approuvé la demande complémentaire d’homologation de nouveau médicament d’ICLUSIG^® (ponatinib) pour les patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (PC) avec résistance ou intolérance à au moins deux inhibiteurs de kinases antérieurs. L’étiquette actualisée comprend un schéma posologique ICLUSIG optimisé, basé sur la réponse, en LCM-PC, avec une dose initiale quotidienne de 45 mg et, après avoir atteint ≤1% BCR-ABL1^IS, une réduction de la dose à 15 mg. Ce schéma posologique vise à maximiser le rapport-bénéfice/risque en assurant l’efficacité et en réduisant le risque d’événements indésirables (EI), y compris les événements occlusifs artériels (AOE).

« L’approbation de cette demande d’homologation par la FDA est une étape majeure pour la communauté de la LMC. Bien que la LMC en phase chronique soit souvent gérable, de nombreux patients connaissent encore de mauvais résultats à long terme et pourraient bénéficier d’un ITK de troisième génération plus tôt dans leur parcours de traitement, » a déclaré Teresa Bitetti, présidente de Global Oncology, Takeda. « Le traitement ICLUSIG s’est avéré efficace pour de nombreux patients souffrant de maladies résistantes, et son utilisation au moment critique peut conduire à des résultats significatifs pour ces patients. Nous sommes ravis de cette nouvelle étiquette et nous pensons qu’elle permettra de combler les lacunes au niveau des soins pour les patients atteints de LMC en phase chronique résistante ou intolérante en optimisant le traitement ICLUSIG. »

La demande complémentaire d’homologation de nouveau médicament est fondée sur les données de l’essai OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) de Phase 2, ainsi que sur les données à cinq ans de l’essai PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML E ) de Phase 2.

L’essai OPTIC a inclus des patients atteints de leucémie myéloïde chronique en PC dont la maladie était très résistante à leur ITK immédiatement antérieure, la majorité d’entre eux (65 %) ne parvenant pas à obtenir une réponse supérieure à la réponse hématologique complète (RHC) lors du traitement immédiatement antérieur. À 12 mois, 42 % des 88 patients utilisant le schéma posologique basé sur la réponse nouvellement approuvé (45 mg à 15 mg) ont obtenu ≤1% BCR-ABL1^IS, le critère principal de l’étude OPTIC, et à une période de suivi médiane de 28,5 mois, 73 % de ces patients ont maintenu leur réponse. Chez ces patients, 13 % ont présenté un AOE, tous grades confondus, 7 % ont présenté un grade 3 ou supérieur. Les facteurs de risque tels que l’hypertension ou le diabète non contrôlés doivent être pris en charge, et la prudence s’impose lors du traitement de patients ayant des antécédents actifs ou importants de maladie cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée.

« La LMC reste difficile à traiter, tout particulièrement lorsque les patients manifestent une résistance ou une intolérance à deux ITK ou plus. L’indication révisée permet aux médecins d’envisager le traitement ICLUSIG à un stade plus précoce du traitement des patients atteints de LMC en phase chronique, lorsqu’il pourrait apporter le plus grand bénéfice, » a déclaré Jorge Cortes, MD, Directeur du Georgia Cancer Center. « Comme en atteste la mise à jour de l’étiquette, la posologie d’ICLUSIG basée sur la réponse peut permettre aux patients d’obtenir le bénéfice souhaité qu’ICLUSIG peut apporter, tout en réduisant le risque d’événements occlusifs artériels, une préoccupation pour les médecins et, par conséquent, un aspect important de la prise en charge de la LMC en phase chronique. »

Les données des études OPTIC et PACE ont été présentées virtuellement lors de la 56e réunion annuelle de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), de la 25e réunion annuelle de l’Association européenne d’hématologie (EHA) et de la 62e réunion annuelle de l’American Society of Hematology (ASH).

À propos de l’essai OPTIC

OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment In CML) est un essai continu randomisé de détermination de la dose, conçu pour évaluer trois doses initiales d’ICLUSIG (15 mg, 30 mg, 45 mg) chez des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique (PC) résistante ou ayant des antécédents documentés de présence d’une mutation T315I après avoir reçu un certain nombre d’ITK antérieurs. La réduction de la dose au moment de la réponse s’est produite selon le protocole de l’étude. L’essai devrait permettre de déterminer l’utilisation optimale du traitement ICLUSIG^® (ponatinib) chez ces patients. 282 patients ont été enrôlés dans des sites cliniques du monde entier, 94 patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg. Le principal objectif de l’essai est d’obtenir ≤1% de BCR-ABL1^IS à 12 mois.

Les données OPTIC ont révélé qu’il est possible d’obtenir un rapport-bénéfice/risque optimal avec ICLUSIG grâce à un schéma posologique basé sur la réponse, de 45 mg/jour à 15 mg/jour, en obtenant ≤1% de BCR-ABL1^IS chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en PC hautement résistante aux traitements ITK antérieurs, avec ou sans mutation du BRC-ABL1. Après 12 mois, 42 % des 88 patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg ont obtenu ≤1% BCR-ABL1^IS. À une période de suivi médiane de 28,5 mois, l’étude OPTIC a montré que, parmi les patients recevant un traitement ICLUSIG de 45 à 15 mg, 73 % ont maintenu leur réponse. Chez ces patients, 13 % ont présenté un AOE, tous grades confondus, 7 % ont présenté un grade 3 ou plus. Les réactions indésirables survenues chez plus de 20 % des patients de l’essai OPTIC étaient les suivantes : érythème et affections connexes, hypertension, arthralgie, hyperlipidémie, dysfonctionnement hépatique, pancréatite et douleurs abdominales. Les anomalies de laboratoire de grade 3 ou 4 les plus fréquentes (>20 %) étaient une diminution de la numération plaquettaire et du nombre de cellules neutrophiles.

À propos de l’essai PACE

L’essai PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) a évalué l’efficacité et l’innocuité d’ICLUSIG chez des patients atteints de LMC et de LLA Ph+ résistants ou intolérants au dasatinib ou au nilotinib, ou présentant la mutation T315I. Au total, 449 patients ont été traités par ponatinib, avec une dose initiale de 45 mg/jour. Il est estimé que 93% des patients avaient déjà reçu au moins deux ITK approuvés, et que 56% de tous les patients avaient déjà reçu au moins trois ITK approuvés. 55 % des 267 patients atteints de leucémie myéloïde chronique en PC dans le cadre de l’essai PACE ont obtenu une réponse cytogénétique majeure (RCM) dans les 12 mois – le principal critère d’évaluation de l’essai PACE pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en PC – et 70 % des 64 patients atteints de leucémie myéloïde chronique en PC ayant reçu un T315I+ ont obtenu une RCM. Le recrutement pour l’essai PACE s’est achevé en octobre 2011. Dans l’essai PACE, 26 % des 449 patients ont présenté des AOE. Les réactions indésirables non hématologiques les plus fréquentes (>20 %) étaient les suivantes : érythème et affections connexes, arthralgie, douleurs abdominales, fatigue, constipation, céphalées, peau sèche, rétention aqueuse et œdème, dysfonctionnement hépatique, hypertension, pyrexie, nausées, hémorragie, pancréatite/élévation de la lipase, AOE, diarrhée, vomissements et myalgie.

À propos de la LMC et de la LLA Ph+

La LMC – une affection maligne rare – est l’un des quatre principaux types de leucémie ; elle est le résultat d’une mutation génétique qui se produit dans les premières versions immatures des cellules myéloïdes, qui forment des globules rouges, des plaquettes et la plupart des types de globules blancs. Ultérieurement, il se forme un gène anormal appelé BCR-ABL1, transformant la cellule endommagée en cellule LMC. Généralement, la LMC évolue lentement, mais elle peut se transformer en une leucémie aiguë à croissance rapide difficile à traiter.

La LLA Ph+ est une forme rare de la LLA qui cause un quart des cas de LLA chez l’adulte et qui se caractérise par la présence d’un gène anormal, connu sous le nom de chromosome de Philadelphie. Chez les patients qui sont positifs au chromosome de Philadelphie (Ph+), il se forme un chromosome anormal lorsqu’il se produit une commutation entre de petits morceaux des chromosomes 9 et 22. Cela aboutit à un chromosome 9 plus long et un chromosome 22 plus court, et conduit au développement de BCR-ABL1, associé à la LLA Ph+.

À propos des comprimésd’ICLUSIG® (ponatinib)

Le traitement ICLUSIG est un inhibiteur de kinase ciblant BCR-ABL1, une tyrosine kinase anormale qui est exprimée dans la leucémie aiguë myéloïde chronique (LMC) et la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LLA Ph+). Le traitement ICLUSIG est une génération de médicaments anticancéreux développés à l’aide d’une plateforme de conception de médicaments basée sur le calcul et la structure, spécifiquement conçue pour inhiber l’activité de BCR-ABL1 et ses mutations. L’ICLUSIG inhibe le BCR-ABL1 natif, ainsi que toutes les mutations du BCR-ABL1 résistantes aux traitements, y compris la mutation T315I la plus résistante. Le traitement ICLUSIG est le seul ITK approuvé qui démontre une activité contre la mutation T315I de BCR-ABL1. Cette mutation a été associée à une résistance à toutes les autres ITK approuvées. Le traitement ICLUSIG a reçu l’approbation complète de la FDA en novembre 2016. L’ICLUSIG est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de LMC (phase chronique, accélérée ou blastique) ou de LLA Ph+ pour lesquels aucun autre traitement par ITK n’est indiqué, et pour le traitement des patients adultes atteints de LMC T315I-positive (phase chronique, accélérée ou blastique) ou de LLA Ph+ T315I-positive. Le traitement ICLUSIG n’est pas indiqué et n’est pas recommandé pour le traitement des patients atteints de LMC en phase chronique récemment diagnostiquée.

INFORMATIONS IMPORTANTES SUR L’INNOCUITÉ (États-Unis)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Événements occlusifs artériels (AOE) : Des AOE, y compris des décès, sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement par ICLUSIG dans OPTIC et dans PACE. Il s’agissait d’événements cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques. L’incidence des AOE en OPTIC (45 mg –>15 mg) a été de 13 % des 94 patients ; 5 % ont présenté un grade 3 ou 4. Dans le cadre du programme PACE, l’incidence des AOE était de 26 % des 449 patients ; 14 % ont présenté un grade 3 ou 4. Des AOE mortels sont survenus chez 2,1 % des patients dans OPTIC et chez 2 % des patients dans PACE. Certains patients de l’étude PACE ont présenté une occlusion vasculaire récurrente ou multisite. Les patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris les patients âgés de 50 ans ou moins, ont subi ces événements. Les facteurs de risque les plus fréquemment observés lors de ces événements dans le cadre du programme PACE étaient des antécédents d’hypertension, d’hypercholestérolémie et de cardiopathie non ischémique. Dans les études OPTIC et PACE, les AOE étaient plus fréquents avec l’âge.

Dans OPTIC, les patients souffrant d’hypertension ou de diabète non contrôlés et les patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active, ont été exclus. Dans l’étude PACE, les patients présentant une hypertriglycéridémie non contrôlée et les patients présentant une maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou active dans les 3 mois précédant la première dose d’ICLUSIG ont été exclus. Il convient d’examiner si les bénéfices du traitement ICLUSIG devraient dépasser les risques.

Surveiller les signes d’AOE. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou interrompre le traitement ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité. Examiner les avantages et les risques pour éclairer la décision de reprendre le traitement par ICLUSIG.

Événements thromboemboliques veineux (VTE) : Des VTE graves ou sévères sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement ICLUSIG. Dans le cadre de l’étude PACE, des VTE se sont produits chez 6 % des 449 patients, dont des VTE graves ou sévères (grade 3 ou 4) chez 5,8 % des patients. Les VTE comprenaient la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire, la thrombophlébite superficielle, l’occlusion veineuse rétinienne et la thrombose veineuse rétinienne avec perte visuelle. L’incidence était plus élevée chez les patients atteints de LLA Ph+ (9 % des 32 patients) et de LMC-PB (10 % des 62 patients). Un des 94 patients dans OPTIC a souffert d’un VTE (occlusion veineuse rétinienne de grade 1). Surveillez les signes de VTE. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou abandonner le traitement par ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Insuffisance cardiaque : Des cas d’insuffisance cardiaque mortels, graves ou sévères sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement par ICLUSIG. Dans le cadre du PACE, une insuffisance cardiaque est survenue chez 9 % des 449 patients ; 7 % ont présenté une insuffisance cardiaque grave ou sévère (grade 3 ou supérieur). L’insuffisance cardiaque est survenue chez 12 % des 94 patients en OPTIC ; 1,1 % ont présenté une insuffisance cardiaque grave ou sévère (grade 3 ou 4). Dans le cadre du projet PACE, les insuffisances cardiaques les plus fréquemment signalées (≥2%) étaient l’insuffisance cardiaque congestive (3,1%), la diminution de la fraction d’éjection (2,9%) et l’insuffisance cardiaque (2%). Dans OPTIC, les événements d’insuffisance cardiaque les plus fréquemment signalés (>1 patient chacun) étaient l’hypertrophie ventriculaire gauche (2,1 %) et l’augmentation du BNP (2,1 %). Surveiller les patients pour détecter les signes ou symptômes correspondant à une insuffisance cardiaque et prendre en charge l’insuffisance cardiaque selon les recommandations cliniquement indiquées. Interrompre, puis reprendre à dose réduite ou abandonner le traitement ICLUSIG en cas d’insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée.

Hépatotoxicité : Le traitement ICLUSIG peut entraîner une hépatotoxicité, y compris une insuffisance hépatique et la mort. Une insuffisance hépatique fulminante ayant entraîné la mort est survenue chez 3 patients, l’insuffisance hépatique étant survenue dans la semaine suivant le début du traitement ICLUSIG chez l’un de ces patients. Ces cas mortels sont survenus chez des patients atteints de LMC-PB ou de LLA Ph+. Une hépatotoxicité est apparue chez 25% des 94 patients dans OPTIC et 32% des 449 patients dans PACE. Une hépatotoxicité de grade 3 ou 4 s’est produite dans OPTIC (6 % des 94 patients) et dans PACE (13 % des 449 patients). Les événements hépatotoxiques les plus fréquents étaient des élévations de l’ALT, de l’AST, de la GGT, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Vérifier les fonctions hépatiques au départ, puis au moins une fois par mois ou selon les recommandations cliniquement indiquées. Interrompre, puis reprendre à une dose réduite ou abandonner le traitement par ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Hypertension : Une hypertension grave ou sévère , y compris une crise hypertensive, est survenue chez des patients ayant reçu un traitement par ICLUSIG. Les patients peuvent nécessiter une intervention clinique urgente pour une hypertension associée à une confusion, des maux de tête, des douleurs thoraciques ou un essoufflement. Surveillez la tension artérielle au départ et selon les recommandations cliniquement indiquées et prenez en charge l’hypertension selon les indications cliniques. Interrompre, réduire la dose ou arrêter le traitement par ICLUSIG si l’hypertension n’est pas médicalement contrôlée. En cas d’aggravation importante, de l’hypertension labile ou résistante au traitement, interrompre ICLUSIG et envisager une évaluation de la sténose des artères rénales.

Pancréatite : Des pancréatites graves ou sévères sont survenues chez des patients ayant reçu un traitement par ICLUSIG. Des élévations de la lipase et de l’amylase sont également survenues. Dans la majorité des cas ayant entraîné une modification de la dose ou l’arrêt du traitement, la pancréatite s’est résolue en 2 semaines. Surveillez la lipase sérique toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, puis tous les mois par la suite ou selon les recommandations cliniquement indiquées. Envisager une surveillance supplémentaire de la lipase sérique chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d’alcoolisme. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou abandonner le traitement ICLUSIG en fonction de la gravité. Evaluez la pancréatite lorsque l’élévation de la lipase s’accompagne de symptômes abdominaux.

Toxicité accrue en phase chronique récemment diagnostiquée de la LMC : Dans un essai clinique prospectif randomisé dans le traitement de première ligne de patients atteints de leucémie myéloïde chronique en PC récemment diagnostiquée, l’administration d’une dose unique de 45 mg d’ICLUSIG une fois par jour a multiplié par deux le risque de réactions indésirables graves par rapport à l’administration d’une dose unique de 400 mg d’imatinib une fois par jour. L’exposition médiane au traitement était inférieure à 6 mois. L’essai a été interrompu pour des raisons de sécurité. Les thromboses et occlusions artérielles et veineuses étaient au moins deux fois plus fréquentes dans le groupe traité par ICLUSIG que dans le groupe traité par imatinib. Par rapport aux patients traités par imatinib, les patients traités par ICLUSIG ont présenté une plus grande incidence de myélosuppression, de pancréatite, d’hépatotoxicité, d’insuffisance cardiaque, d’hypertension et de troubles de la peau et des tissus sous-cutanés. Le traitement par ICLUSIG n’est pas indiqué ni recommandé pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique en PC récemment diagnostiquée.

Neuropathie : Des neuropathies périphériques et crâniennes sont survenues chez des patients dans OPTIC et PACE. Certains de ces événements dans le cadre de PACE étaient de grade 3 ou 4. Surveillez les patients pour détecter les symptômes de neuropathie, tels que l’hypoesthésie, l’hyperesthésie, la paresthésie, l’inconfort, la sensation de brûlure, la douleur neuropathique ou la faiblesse. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite, ou abandonner le traitement ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Toxicité oculaire : Une toxicité oculaire grave ou sévère entraînant la cécité ou une vision floue a été observée chez des patients traités par ICLUSIG. Les toxicités oculaires les plus fréquentes survenues dans OPTIC et PACE étaient la sécheresse oculaire, la vision trouble et la douleur oculaire. Les toxicités rétiniennes comprenaient la dégénérescence maculaire liée à l’âge, l’œdème maculaire, l’occlusion veineuse rétinienne, l’hémorragie rétinienne et les flotteurs vitreux. Effectuez des examens oculo-visuels complets au début du traitement et périodiquement pendant celui-ci.

Hémorragie : Des décès et des épisodes hémorragiques graves sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement ICLUSIG. Des hémorragies mortelles sont survenues dans PACE et des hémorragies graves sont survenues dans OPTIC et dans PACE. L’incidence des événements hémorragiques graves était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB et LLA Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes sous-duraux étaient les hémorragies graves les plus fréquemment signalées. Les événements se sont souvent produits chez des patients atteints de thrombocytopénie de grade 4. Surveiller les hémorragies et prendre en charge les patients selon les recommandations cliniquement indiquées. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou abandonner le traitement par ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Rétention aqueuse : Des cas graves et mortels de rétention aqueuse sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement par ICLUSIG. Dans l’étude PACE, un cas d’œdème cérébral a été mortel et les événements graves ont inclus un épanchement pleural, un épanchement péricardique et un œdème de Quincke. Surveiller la rétention aqueuse et prendre en charge les patients selon les recommandations cliniquement indiquées. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite, ou stopper le traitement ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Troubles du rythme cardiaque : Des troubles du rythme cardiaque, y compris des arythmies ventriculaires et auriculaires, sont survenus chez des patients dans OPTIC et PACE. Pour certains patients, les événements étaient graves ou sévères (grade 3 ou 4) et ont conduit à une hospitalisation. Surveillez les signes et symptômes suggérant une fréquence cardiaque lente (perte de connaissance, vertiges) ou rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou vertiges) et prenez en charge les patients selon les recommandations cliniquement indiquées. Interrompre, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou abandonner le traitement ICLUSIG en fonction de la récurrence/gravité.

Myélosuppression : Des cas de neutropénie, de thrombocytopénie et d’anémie de grade 3 ou 4 sont survenus chez des patients dans OPTIC et PACE.

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