– Cet avis positif se base sur les résultats des essais de Phase III ILLUMINATE-A et ILLUMINATE-B –
– La décision de la Commission européenne sur l’approbation de ce médicament est attendue au quatrième trimestre 2020 –
CAMBRIDGE, Massachusetts–(BUSINESS WIRE)–Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq : ALNY), le chef de file des ARNi thérapeutiques, a annoncé aujourd’hui que le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) a émis un avis positif vis-à-vis de l’approbation du lumasiran, un ARNi thérapeutique expérimental qui cible l’ARNm de l’hydroxyacide-oxydase 1 (HAO1), codant la glycolate oxydase (GO), en cours de développement pour le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1). S’il est approuvé par la Commission européenne (CE), le lumasiran sera commercialisé en Europe sous la marque OXLUMO™.
L’HP1 est une maladie orpheline extrêmement rare caractérisée par une production excessive d’oxalate, pouvant entraîner une insuffisance rénale terminale (IRT) et d’autres complications systémiques. L’HP1 touche environ 3,5 à 4 individus par million d’habitants en Europe et aux États-Unis. Les manifestations cliniques de la maladie étant souvent hétérogènes, le diagnostic se fait généralement tardivement, avec un délai médian d’environ six ans. L’HP1 entraîne des lésions rénales progressives et les patients atteints d’une insuffisance rénale avancée doivent subir des dialyses très régulièrement pour filtrer les résidus du sang, jusqu’à ce qu’ils soient à même de recevoir une greffe et d’être éligibles à une transplantation double ou séquentielle du foie et des reins, une intervention invasive associée à un risque élevé de morbidité et de mortalité et accompagnée d’un traitement immunosuppresseur à vie.
« Cet avis positif du CHMP reconnaît qu’OXLUMO a le potentiel de répondre au besoin urgent non satisfait des patients de tous âges touchés par l’hyperoxalurie primitive de type 1. Comme il n’existe pas de traitement pharmacologique approuvé pour l’HP1, nous pensons que c’est une nouvelle très encourageante pour ceux qui souffrent de cette maladie exceptionnellement rare et potentiellement mortelle, ainsi que pour leurs familles », a déclaré Brendan Martin, directeur suppléant de la division Europe, Canada, Moyen-Orient et Afrique (CEMEA) d’Alnylam Pharmaceuticals.
« Les personnes souffrant d’HP1 connaissent un déclin progressif de leur fonction rénale en raison d’une surproduction d’oxalate, un phénomène qui peut aboutir à une insuffisance rénale en phase terminale. Les approches thérapeutiques actuelles visent à retarder la progression de la maladie vers l’insuffisance rénale, mais n’ont aucun effet sur la surproduction d’oxalate », a déclaré Dr Pushkal Garg, directeur médical d’Alnylam Pharmaceuticals. « Lors des essais cliniques, il a été prouvé qu’OXLUMO était associé à des réductions durables et cliniquement significatives de la concentration d’oxalate dans le sang et les urines et que son profil de sécurité et de tolérabilité était encourageant. Nous sommes ravis que le CHMP ait reconnu le besoin urgent de nouveaux traitements pour toutes les tranches d’âge et qu’il ait inclus les résultats d’ILLUMINATE-B dans sa recommandation d’approbation initiale. »
L’avis positif se base sur les conclusions en matière d’efficacité et de sécurité d’OXLUMO chez les patients atteints d’HP1, et notamment sur les données des essais de Phase III ILLUMINATE-A et ILLUMINATE-B. Les critères d’évaluation primaires et secondaires comprenaient la réduction de la concentration d’oxalate dans les urines et le plasma, ainsi que la proportion de patients ayant obtenu une normalisation ou une quasi-normalisation du taux d’oxalate urinaire en réponse au traitement par OXLUMO par rapport au placebo. Les résultats de l’essai pivot ILLUMINATE-A ont été présentés en juin 2020 lors du congrès international virtuel de l’Association européenne du rein – Association européenne de dialyse et de transplantation (ERA-EDTA). Les principaux résultats de l’étude pédiatrique ILLUMINATE-B ont fait l’objet d’un rapport en septembre ; les résultats de l’analyse primaire seront présentés lors du prochain congrès annuel virtuel de l’American Society of Nephrology (ASN), le 22 octobre.
OXLUMO a obtenu la désignation de médicament prioritaire (PRIME) par l’EMA, ainsi que la désignation de médicament orphelin dans l’Union européenne. OXLUMO a également bénéficié d’un examen accéléré par l’EMA, un processus accordé aux médicaments considérés comme présentant un intérêt majeur en matière de santé publique et d’innovation thérapeutique et qui vise à mettre les nouveaux traitements à la disposition des patients plus rapidement. Alnylam a déposé une demande d’autorisation de mise sur le marché (demande d’AMM) auprès de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis. La FDA a accordé un examen prioritaire pour cette demande d’AMM et a fixé la date au 3 décembre 2020 en vertu de la loi sur les frais d’utilisation des médicaments sur ordonnance (PDUFA).
À propos d’OXLUMO™ (lumasiran)
OXLUMO est un ARNi thérapeutique ciblant l’hydroxyacide-oxydase 1 (HAO1) pour le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1) pour toutes les tranches d’âge. HAO1 code la glycolate oxydase (GO), une enzyme responsable de l’anomalie à l’origine de l’HP1. OXLUMO agit en dégradant l’ARNm d’HAO1 et en réduisant la synthèse de GO, inhibant ainsi la production d’oxalate (le métabolite toxique responsable des manifestations cliniques de l’HP1) dans le foie. Dans l’essai pivot ILLUMINATE-A, il a été démontré qu’OXLUMO réduisait significativement les concentrations d’oxalate dans les urines par rapport au placebo, la majorité des patients obtenant des concentrations normales ou presque normales. Les réactions cutanées au point d’injection sont l’effet indésirable le plus fréquent. Dans l’essai pédiatrique ILLUMINATE-B de Phase III, il a été démontré que le profil d’efficacité et de sécurité d’OXLUMO était identique à celui observé lors de l’essai ILLUMINATE-A. OXLUMO a recours à la technologie du conjugué Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc d’Alnylam, conçue pour augmenter la puissance et la durabilité des composés. L’administration d’OXLUMO se fait par injection sous-cutanée une fois par mois pendant trois mois, puis une fois tous les trois mois, la posologie se basant sur le poids corporel véritable. Pour les patients qui pèsent moins de 10 kg, la dose d’entretien continue à se faire tous les mois. L’administration d’OXLUMO doit être réalisée par un professionnel de la santé. Le profil de sécurité et d’efficacité d’OXLUMO est actuellement évalué par la FDA.
À propos de l’essai ILLUMINATE-A de Phase III
ILLUMINATE-A (NCT03681184) est un essai mondial de Phase III multicentrique, randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, d’une durée de six mois (avec une période de prolongation de 54 mois), qui vise à évaluer l’efficacité et la sécurité du lumasiran chez 39 patients âgés de six ans et plus ayant reçu un diagnostic d’HP1. Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans deux groupes selon le ratio 2:1 pour recevoir trois doses mensuelles de lumasiran (à raison de 3 mg/kg) ou de placebo, suivies de doses d’entretien trimestrielles. Le principal critère d’évaluation était le pourcentage de variation de l’excrétion urinaire d’oxalate sur 24 heures, entre le début de l’essai et la moyenne des mois 3 à 6, chez les patients traités au lumasiran par rapport au placebo. Les groupes ont été stratifiés au moment de la répartition aléatoire, sur la base de la concentration d’oxalate moyenne dans les urines sur 24 heures au moment du dépistage (≤ 1,7 ou > 1,7 mmol/24h/1,73 m2). Les critères d’évaluation secondaires et exploratoires ont été conçus pour évaluer d’autres mesures : oxalate urinaire, oxalate plasmatique, débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), néphrocalcinose, calculs rénaux, sécurité et tolérabilité.
À propos de l’essai ILLUMINATE-B de Phase III
ILLUMINATE-B (NCT03905694) est un essai de phase III ouvert et multicentrique à un seul bras. D’une durée de six mois (avec une période de prolongation de 54 mois), il a recruté 18 patients atteints d’HP1 âgés de moins de six ans. En ce qui concerne l’administration du lumasiran, la posologie s’est basée sur le poids du patient. Les patients pesant moins de 10 kg ont reçu trois doses d’attaque mensuelles de lumasiran à raison de 6 mg/kg, suivies de doses d’entretien mensuelles de 3 mg/kg ; les patients pesant 10 kg ou plus mais moins de 20 kg ont reçu trois doses d’attaque mensuelles à raison de 6 mg/kg, suivies de doses d’entretien trimestrielles ; les patients pesant plus de 20 kg ont reçu trois doses d’attaque mensuelles à raison de 3 mg/kg, suivies de doses d’entretien trimestrielles. Le critère d’évaluation principal d’efficacité de cet essai est le pourcentage de variation du rapport oxalate/créatinine dans les urines entre le début de l’étude et le sixième mois, moyenné sur les mois 3 à 6. Les critères d’évaluation secondaires et exploratoires ont été conçus pour évaluer d’autres mesures : oxalate urinaire, oxalate plasmatique, débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), néphrocalcinose, calculs rénaux, sécurité et tolérabilité.
À propos de l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1)
L’hyperoxalurie primitive de type 1 est une maladie extrêmement rare dans le cadre de laquelle une production excessive d’oxalate entraîne le dépôt de cristaux d’oxalate de calcium dans les reins et les voies urinaires et peut conduire à la formation de calculs rénaux douloureux récurrents et à une néphrocalcinose. Les lésions rénales sont causées par l’association de plusieurs éléments : la toxicité de l’oxalate sur les cellules tubulaires, les dépôts d’oxalate de calcium dans les reins et l’obstruction des voies urinaire par des calculs d’oxalate de calcium. La fonction rénale étant compromise, la maladie s’aggrave car l’excrétion n’est plus efficace : l’excès d’oxalate va donc s’accumuler et se cristalliser dans les os, les yeux, la peau et le cœur, entraînant une maladie grave et le décès du patient. Les options thérapeutiques actuelles sont très limitées et comprennent la dialyse rénale fréquente ou une greffe du foie et du rein, une intervention à forte morbidité qui est peu pratiquée en raison de la faible disponibilité des organes. Bien qu’une petite minorité de patients répondent au traitement à base de vitamine B6, il n’existe pas de traitements pharmaceutiques approuvés pour l’HP1.
À propos des ARNi
L’interférence ARN, un processus cellulaire naturel de silençage génique, est l’un des secteurs émergents les plus prometteurs et progressant le plus rapidement dans le domaine de la biologie et du développement de médicaments. Sa découverte a été saluée comme « une avancée scientifique majeure qui n’arrive qu’une fois tous les dix ans » et a été récompensée en 2006 par le prix Nobel de physiologie ou médecine. En s’appuyant sur le processus biologique naturel de l’interférence ARN se produisant dans nos cellules, une nouvelle catégorie de médicaments, connus sous le nom d’ARNi (ARN interférents) thérapeutiques, est maintenant devenue réalité. Les petits ARN interférents (pARNi), des molécules médiatrices de l’ARNi qui font partie de la plateforme thérapeutique d’ARNi d’Alnylam, sont à l’avant-garde de la médecine actuelle : ils réduisent au silence les ARN messagers (ARNm) — les précurseurs géniques — responsables de l’encodage des protéines à l’origine des maladies, empêchant ainsi la synthèse de ces protéines. Il s’agit d’une approche révolutionnaire qui a le potentiel de faire évoluer les soins pour les patients atteints de maladies génétiques ou autres.
À propos d’Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam (Nasdaq : ALNY) est la première entreprise à appliquer la technique de l’interférence ARN (ARN interférents, ou ARNi) au développement d’une toute nouvelle classe de médicaments innovants ayant le potentiel d’améliorer la vie des personnes atteintes de maladies génétiques rares, d’affections cardiométaboliques, d’hépatopathies infectieuses et de troubles touchant les yeux ou le système nerveux central. Reposant sur des recherches scientifiques récompensées par un prix Nobel, les traitements à base d’interférence ARN constituent une approche probante et validée cliniquement pour le traitement d’un large éventail de maladies graves et invalidantes. Fondée en 2002, Alnylam propose une vision audacieuse : les possibilités scientifiques peuvent devenir une réalité si l’on s’appuie sur une solide plateforme d’ARNi thérapeutiques. Les produits thérapeutiques à base d’ARNi commercialisés par Alnylam sont ONPATTRO® (patisiran), un médicament approuvé aux États-Unis, dans l’Union européenne, au Canada, au Japon, au Brésil et en Suisse, et GIVLAARI® (givosiran), un médicament approuvé aux États-Unis, au Brésil et dans l’Union européenne. Alnylam dispose d’un vaste portefeuille de médicaments expérimentaux, qui comprend notamment six produits candidats dont le développement est à un stade avancé. Alnylam poursuit sa stratégie « Alnylam 2020 » : établir une société biopharmaceutique multiproduit au stade commercial, dotée d’un portefeuille de médicaments reposant sur les ARNi, afin de répondre aux besoins des patients qui ne disposent que d’options thérapeutiques limitées ou inadaptées. Le siège d’Alnylam se trouve à Cambridge, dans le Massachusetts.
Déclarations prospectives d’Alnylam
Les divers énoncés contenus dans le présent communiqué concernant les attentes, les plans et les perspectives futurs d’Alnylam, y compris, mais sans s’y limiter, les opinions d’Alnylam sur la sécurité et l’efficacité du lumasiran (telles que démontrées dans les essais de Phase III ILLUMINATE-A et ILLUMINATE-B) ainsi que sur le potentiel du lumasiran à répondre aux besoins urgents non satisfaits des patients atteints d’HP1, quel que soit leur âge, et à avoir un impact favorable sur les manifestations cliniques de l’HP1, les attentes d’Alnylam concernant les implications de l’avis positif du CHMP recommandant l’approbation du lumasiran et le calendrier de l’approbation potentielle du lumasiran par la Commission européenne suite à cet avis positif du CHMP, les attentes d’Alnylam concernant les dates auxquelles la FDA examinera la demande d’AMM du lumasiran, les projets d’Alnylam (en cas d’approbations réglementaires) de mettre le lumasiran à la disposition des patients atteints d’HP1 du monde entier, et les attentes concernant la poursuite de sa stratégie « Alnylam 2020 » visant à faire progresser et commercialiser les ARNi thérapeutiques, constituent des déclarations prospectives aux fins des dispositions de « règle refuge » du Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Les résultats réels et les plans futurs peuvent différer sensiblement de ceux indiqués dans ces déclarations prospectives en raison de divers risques, incertitudes et autres facteurs importants, y compris, sans s’y limiter : l’impact direct ou indirect de la pandémie de Covid-19 ou de toute pandémie future, notamment l’ampleur et la durée de l’épidémie, les actions gouvernementales et les mesures restrictives mises en œuvre, les retards importants dans le diagnostic de certaines maladies rares, le lancement ou la poursuite du traitement des maladies visées par les produits Alnylam, les problèmes potentiels lors du recrutement de patients pour les essais cliniques, les éventuelles perturbations de la chaîne d’approvisionnement et autres impacts potentiels sur les activités d’Alnylam, l’efficacité ou la rapidité des mesures prises par Alnylam pour atténuer l’impact de la pandémie, et la capacité d’Alnylam à mener à bien ses plans de continuité des activités pour faire face aux perturbations causées par le Covid-19 ou toute autre pandémie future ; la capacité d’Alnylam à découvrir et à développer de nouveaux médicaments candidats et de nouvelles méthodes d’administration et à démontrer avec succès l’efficacité et la sécurité de ses produits candidats ; les résultats précliniques et cliniques de ses produits candidats, qui peuvent ne pas être reproduits ou continuer à se produire chez d’autres sujets ou dans le cadre d’essais supplémentaires ou qui ne soutiennent pas la poursuite du développement des produits candidats, que ce soit pour une indication spécifique ou en général ; les actions ou conseils des organismes de réglementation, qui peuvent affecter la conception, le lancement, le calendrier, la poursuite et/ou la progression des essais cliniques ou entraîner la nécessité d’essais précliniques et/ou cliniques supplémentaires ; les retards, interruptions ou défaillances dans la fabrication et la mise à disposition de ses produits candidats, y compris du lumasiran, ou de ses produits commercialisés ; l’obtention, le maintien et la protection des droits de propriété intellectuelle ; les questions de propriété intellectuelle, y compris les litiges potentiels en matière de brevets relatifs à sa plateforme, ses produits ou ses produits candidats ; l’obtention de l’approbation réglementaire pour ses produits candidats, y compris le lumasiran, le maintien de cette approbation réglementaire ainsi que l’obtention de la tarification et du remboursement de ses produits, y compris de l’ONPATTRO et du GIVLAARI ; les progrès réalisés dans la poursuite de l’établissement d’une infrastructure commerciale extérieure aux États-Unis ; le succès du lancement, de la commercialisation et de la vente de ses produits approuvés dans le monde entier, y compris de l’ONPATTRO et du GIVLAARI, et l’obtention de revenus nets pour l’ONPATTRO dans la fourchette révisée prévue pour 2020 ; la capacité d’Alnylam à réussir à élargir l’indication de l’ONPATTRO à l’avenir ; la concurrence d’autres entreprises ayant recours à une technologie similaire à celle d’Alnylam et d’autres entreprises développant des produits pour des utilisations similaires ; la capacité d’Alnylam à gérer sa croissance et ses dépenses d’exploitation dans les limites des orientations fournies par Alnylam grâce à la mise en œuvre d’une plus grande discipline dans les opérations visant à modérer les dépenses et sa capacité à atteindre un profil financier autonome à l’avenir sans avoir besoin d’un financement futur par émission d’actions ; la capacité d’Alnylam à établir et à maintenir des alliances commerciales stratégiques et de nouvelles initiatives commerciales ; la dépendance d’Alnylam vis-à-vis de tiers, notamment Regeneron pour le développement, la fabrication et la distribution de certains produits, y compris des produits pour les yeux et le système nerveux central, Ironwood pour son soutien en faveur de l’éducation et de la promotion de GIVLAARI, et Vir pour le développement de l’ALN-COV et d’autres thérapies potentielles à base d’ARNi ciblant le SARS-CoV-2 et les facteurs hôtes du SARS-CoV-2 ; l’issue des litiges, le risque d’enquêtes gouvernementales et les dépenses imprévues, ainsi que les risques plus amplement décrits dans la section « Risk Factors » présentés dans le dernier rapport trimestriel d’Alnylam sur le Formulaire 10-Q déposé auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC) et dans d’autres documents déposés par Alnylam auprès de la SEC. En outre, toutes les déclarations prospectives d’Alnylam représentent ses opinions en date d’aujourd’hui seulement et, de ce fait, ne doivent pas être considérées comme valables à toute date ultérieure. Sous réserve des dispositions légales en vigueur, Alnylam ne prend aucun engagement à tenir à jour ses déclarations prospectives.
Le texte du communiqué issu d’une traduction ne doit d’aucune manière être considéré comme officiel. La seule version du communiqué qui fasse foi est celle du communiqué dans sa langue d’origine. La traduction devra toujours être confrontée au texte source, qui fera jurisprudence.
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